Diagnose - Klinisch en Genetisch
Het kan moeilijk zijn om de diagnose Silver Russell te stellen omdat veel kenmerken die deze kinderen hebben ook vaak voorkomen bij andere groeistoornissen of bij idiopathische groeiachterstand in de baarmoeder. Het Netchine-Harbison SRS clinical scoring system (Aziz et al. 2015) is de enige ontwikkelde methode die zowel een hoge sensitiviteit heeft als het gaat om het identificeren van kinderen die waarschijnlijk SRS hebben (wat inhoudt dat de test die kinderen identificeert die later positief zullen testen bij genetisch onderzoek) en ook een betrouwbaar negatief voorspellend vermogen heeft, waarbij die kinderen die vanuit de test als vermoedelijk negatief naar voren komen het syndroom ook uiteindelijk niet blijken te hebben. Deze methode is nuttig om vast te stellen voor welke patiënten gespecialiseerd genetisch onderzoek naar SRS zinvol is.
De Netchine-Harbison SRS scoring methode maakt gebruik van zes criteria om onderscheid te maken tussen patiënten die mogelijk SRS hebben en diegene waarbij dit onwaarschijnlijk is. De zes criteria zijn als volgt:
SGA (small-for-gestational-age) bij de geboorte in gewicht en/of lengte.
Relatieve macrocefalie bij de geboorte [hoofd omtrek (HO) bij de geboorte ≥1,5 SDS boven geboortegewicht en/of –lengte]. (Wanneer de HO bij de geboorte onbekend is, gebruik dan de HO gemeten binnen de eerste 28 dagen na geboorte).
Postnatale groeiachterstand [lengte onder het derde percentiel/-2SDS bij 24 maanden].
Voedingsproblemen en/of laag BMI [BMI ≤-2SDS bij 24 maanden of actueel gebruik van een voedingssonde of cyproheptadine om eetlust op te wekken].
Vooruitstekend voorhoofd (Frontal Bossing) [vanaf zijaanzicht gezien, steekt het voorhoofd uit ten opzicht van het gezichtsvlak. Dit valt het meest op bij een leeftijd tussen 1-3 jaar]
Lichaamsasymmetrie [vaak een beenlengteverschil van >0,5cm of asymmetrie van de armen vaak samen met asymmetrie van andere lichaamsdelen].
Genetisch onderzoek naar de bekende oorzaken voor SRS wordt aanbevolen voor patiënten die op 4 of meer van de 6 hierboven genoemde factoren positief scoren. Voor patiënten jonger dan 2 jaar, die op 3 van de 6 positief scoren, kan er voldoende aanleiding zijn om ook te testen.
Op dit moment zijn de bekende oorzaken van SRS vooral afwijkingen op chromosoom 11 en 7 en betreffen niet het DNA zelf , maar de epi-genetische patronen die noodzakelijk zijn voor het op de juiste manier tot uitdrukking komen van de zogenaamde ge-imprinte genen. Dit zijn genen die tot uitdrukking komen afhankelijk van van welke ouder het allel afkomstig is. De meest voorkomende oorzaak voor SRS is 11.p15.5 hypomethylering [loss of methylation], ook bekend als 11P15LOM. Deze afwijking beïnvloed imprinting control regio 1 (ICR1;H19/IGF2:IG DMR). Duplicaties, deleties en mutaties op 11P15 kunnen ook een SRS-fenotype veroorzaken, maar komen maar zelden voor (ongeveer 5% in het totaal). Voor medische professionals die geïnteresseerd zijn in genetische testen op SRS, is het zinvol om de EMQN richtlijnen in het artikel “EMQN Best Practice Guidelines for the Molecular Genetic Testing and Reporting of Chromosome 11p15 Imprinting Disorders: Silver-Russell and Beckwith Wiedemann Syndrome” [Bliek et al, Eur J Hum Genet. 11 mei 2016] te raadplegen.
Chromosoom 7 wordt vooral met SRS in verband gebracht via maternale uniparentele disomie, UPD(7)mat, hetzij heterodisomie of isodisomie. Daarnaast zijn er in een aanzienlijk aantal patiënten meerdere moleculaire afwijkingen gevonden. Deze data is opgenomen in de recent gepubliceerde richtlijnen voor moleculaire testen voor SRS/RSS.
In gefundeerde wetenschappelijke fenotype-genotype onderzoeken zijn moleculaire afwijkingen gevonden in 50-77% van de kinderen die op basis van een klinisch beeld vermoedelijk SRS hebben. Als gevolg daarvan, kan SRS worden aangetoond met genetische testen, maar sluit een negatieve genetische test een klinische diagnose ook niet uit. Het is echter wel belangrijk om op te merken dat er een aantal andere groeistoornissen zijn die dezelfde kenmerken kennen als SRS. Er is dan nog sprake van een differentiële diagnose, een lijst van mogelijke oorzaken. Als een patiënt negatief test voor SRS, dan moeten eerst de andere mogelijke oorzaken worden uitgesloten (bijv. 3M syndroom, Mulibrey Nanism, SHORT syndroom).
Hoe kan een kind een klinische diagnose krijgen voor SRS als genetisch onderzoek een negatief resultaat oplevert of niet beschikbaar zijn? De internationale consensus statement stelt dat wanneer genetisch onderzoek negatief is, dat een klinische diagnose kan worden afgegeven als een kind op minimaal 4 van de 6 criteria op de Netchine-Harbison scoring methode scoort, waarbij twee van de vier positieve criteria zijn: relatieve macrocefalie bij de geboorte (of als neonaat) en een vooruitstekend voorhoofd (Frontal Bossing) (leeftijd 1-3 jaar).
